Дарунавир

Дарунавир

Фармакокинетика

Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Показания к применению

Препарат Дарунавир предназначен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Способ применения

Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии Дарунавир/ритонавир.
Пациенты должны быть проконсультированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется проведение генотипических анализов.
Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пациенты пожилого возраста
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии Дарунавир /ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Дарунавир/ритонавир не требуется.

Побочные действия

Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако, время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Дарунавир являются: гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата; тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P-450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»); детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью: у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); у пациентов с аллергией к сульфонамидам; пациенты пожилого возраста.

Беременность

Полноценных исследований Дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с ритонавиром в низкой дозе и другими антиретровирусными препаратами).

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.

Противопоказания

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) — с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к препарату.

Как применять: дозировка и курс лечения

Принимают внутрь. Даунавир всегда применяют в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза даунавира составляет 800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды.

Комбинацию дарунавир/ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Препарат является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Препарат прочно связывается спротеазой ВИЧ-1 (КD 4.5 х 10-12М), устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Препарат не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головная боль.

Психические расстройства: необычные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: боли в области живота острый панкреатит, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, острый гепатит

Дерматологические реакции: липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия), зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко — рабдомиолиз.

Со стороны иммунной системы: синдром иммунной реактивации.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания ТГ, общего холестерина, холестерина ЛПНП, глюкозы, панкреатической липазы, панкреатической амилазы.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Общие реакции: астения, усталость.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды (т.к. препарат содержит сульфонамидную группу).

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Взаимодействие

Является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации с препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Препарат метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация препарата в плазме. Одновременный прием с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация препарата в плазме.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Дарунавир

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

Дарунавир (Darunavir)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Дарунавир

Химическое название

(3R,3aS,6aR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N 1 -изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Дарунавир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фармакология

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (КD=4,5·10 −12 М). Дарунавир устойчив к эффектам мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 . Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в ЖКТ . Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрацию дарунавира в плазме.

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином.

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4 . Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14 С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

После однократного приема 400 мг 14 С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 10 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг и фармакокинетика у детей в возрасте от 3 до 18 лет сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (на 16,8%) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Нарушение функции почек. Результаты исследования с использованием 14 С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек ( Cl сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n=20).

Нарушение функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность. При приеме комбинации дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период (около 6 нед после родов). Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, т.к. во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние значения Cmax , AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 28, 24 и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности Сmax , AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 19 и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение II триместра беременности, средние значения Cmax , AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 34, 34 и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности Cmax , AUC12 и Cmin дарунавира были соответственно на 31, 35 и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Применение вещества Дарунавир

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными ЛС .

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавиру; одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС , клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, ЛС , содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир + ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. «Взаимодействие»); одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС , содержащих рифампицин или экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); аллергия ( в т.ч. в анамнезе) к сульфонамидам; одновременное применение во время беременности и в послеродовой период (около 6 нед после родов) ЛС , которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови; возраст от 65 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияние на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных ЛС во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных ЛС на исход беременности. Данные о применении дарунавира в I триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир + ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время II и III триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде. Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир + ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир + ритонавир.

Комбинацию дарунавир + ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что дарунавир проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Дарунавир

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических и в пострегистрационных исследований были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ®

Купить Дарунавир | Цена Дарунавира из Индии

Дарунавир является антиретровирусным препаратом из класса, известного как ингибиторы протеазы. Ингибиторы протеазы блокируют активность фермента протеазы ВИЧ, который ВИЧ использует для расщепления крупных вирусных белков с целью образования новых частиц ВИЧ.

Дарунавир ( Презиста )

Дарунавир ( Презиста ) является антиретровирусным препаратом из класса, известного как ингибиторы протеазы. Ингибиторы протеазы блокируют активность фермента протеазы ВИЧ, который ВИЧ использует для расщепления крупных вирусных белков с целью образования новых частиц ВИЧ. Запрещение этого действия замедляет репликацию ВИЧ и замедляет повреждение иммунной системы. Для получения дополнительной информации о том, как работают ингибиторы протеазы, см. Ингибиторы протеазы в разделе Пути борьбы с ВИЧ .

Дарунавир (ранее TMC114) был разработан бельгийской компанией Tibotec и предназначен для борьбы с ВИЧ, устойчивым к действующим на тот момент ингибиторам протеаз первого поколения. Первоначально он был лицензирован в 2006 году Комитетом по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения у людей с очень большим опытом лечения.

Эта рекомендация была основана на благоприятных результатах исследования POWER, рандомизированного сравнения дарунавира / ритонавира с другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы у людей с опытом применения всех трех классов антиретровирусных (АРВ) препаратов, доступных на момент начала исследования. Участники этого исследования имели относительно высокий уровень устойчивости к ингибиторам протеазы.

После результатов исследования TITAN, проведенного в 2008 году, в котором усиленный дарунавир продемонстрировал явное преимущество у опытных людей с меньшим воздействием ингибиторов протеазы, EMA расширила свою лицензию, включив использование людьми с любым предшествующим опытом АРВ.

В 2008 году США одобрили использование дарунавира у людей, не получавших АРВ, на основании данных исследования ARTEMIS. Дарунавир был одобрен для однократного ежедневного использования в Европе в феврале 2009 года.

Ответ на дарунавир, по-видимому, не меняется в зависимости от предыдущего использования ингибиторов протеазы. Анализ устойчивости в клинических исследованиях показал, что ВИЧ должен накапливать до одиннадцати различных мутаций в ферменте протеазы, чтобы стать устойчивым к дарунавиру.

Эффективность Дарунавира

Дарунавир / ритонавир рекомендуется в качестве предпочтительного третьего средства для применения в сочетании с тенофовиром и эмтрицитабином при лечении первой линии в Британской ассоциации по ВИЧ и в руководствах по лечению США. Купить Дарунавир | Цена Дарунавира из Индии

Дарунавир был первоначально лицензирован для людей с опытом лечения на основании результатов исследования POWER 1 и 2, фаза IIb. В этих исследованиях две различные дозы усиленного дарунавира сравнивались с эффектами других ингибиторов протеазы у людей, прошедших лечение. После 24-недельного анализа 600 мг дарунавира и 100 мг ритонавира были выбраны в качестве оптимальной дозы, и все участники группы дарунавир / ритонавир использовали эту дозу.

Использование Дарунавир было одобрено в дозе Дарунавир 600 мг / Ритонавир 100 мг. 1 2 Первоначально применение Дарунавира в ЕС ограничивалось взрослыми, получавшими высококвалифицированную терапию, у которых был нарушен более одного режима, содержащего ингибитор протеазы. В 2008 году его лицензирование было расширено, чтобы включить в него любое лицо, имеющее опыт работы с антиретровирусными препаратами (АРВ).

В 2008 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США расширило показания для дарунавира, включив его применение в качестве терапии первой линии, вводимой один раз в день. Ингибитор протеазы также получил полное одобрение для использования два раза в день у всех людей с предыдущим опытом АРВ. Это утверждение было основано на данных исследования ARTEMIS.

В этом исследовании результаты показали, что люди, рандомизированные для получения дарунавира / ритонавира, имели не уступающий вирусологический ответ через 48 недель по сравнению с рандомизированными для получения лопинавира / ритонавира ( Калетра ). Тем не менее, те, кто начал лечение с вирусной нагрузкой более 100 000 копий / мл, имели значительно более высокую вероятность достижения устойчивой неопределяемой вирусной нагрузки, если они получали дарунавир / ритонавир. 3

Дарунавир был лицензирован в США для применения у наивных людей, получавших по две таблетки по 400 мг один раз в день с 100-миллиметровой повышающей дозой ритонавира. В конце 2008 года в США была утверждена разовая доза повышенного дарунавира в дозе 800 мг / ритонавир в дозе Дарунавир в дозе 100 мг для режима первой линии.

Дарунавир / ритонавир сравнивали с атазанавиром / ритонавиром, ралтегравиром и долутегравиром в двух клинических испытаниях на ранее не получавших лечение людях. Купить Дарунавир | Цена Дарунавира из Индии

В исследовании ACTG 5257 люди, получавшие ралтегравир, значительно чаще имели неопределяемую вирусную нагрузку через 96 недель по сравнению с атазанавиром / ритонавиром или дарунавиром / ритонавиром, но также имели большую вероятность развития резистентности после вирусологического сбоя. 4

В исследовании FLAMINGO значительно более высокая доля людей, получавших долутегравир плюс два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), имела неопределяемую вирусную нагрузку через 96 недель по сравнению с дарунавиром / ритонавиром (80% против 68%). Разница между руками была наиболее выраженной у участников с высокой исходной вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл) (82% против 52% ответа через 96 недель) и у людей, принимающих тенофовир / эмтрицитабин в позвоночнике (79% против 64%). Вирусологический невосприимчивость к лечению (долутегравир 8%; дарунавир / ритонавир 12%) и невосприимчивость по другим причинам (долутегравир 12%; дарунавир / ритонавир 21%) встречались реже с долутегравиром. 5

Для людей, имеющих опыт АРВ, исследование TITAN сравнивало дарунавир / ритонавир два раза в день (600 мг / 100 мг) с капсулами лопинавир / ритонавир два раза в день (в предыдущих препаратах 400 мг / 100 мг), а также оптимизированный фоновый режим, выбранный путем тестирования на резистентность. Купить Дарунавир | Цена Дарунавира из Индии

После 48 недель лечения анализ намерения лечить показал, что у 77% рандомизированных для получения дарунавира вирусная нагрузка была ниже 400 копий / мл, по сравнению с 68% рандомизированных для получения лопинавира / ритонавира. Это было статистически значимо, и было показано, что дарунавир / ритонавир имеет превосходство над лопинавиром / ритонавиром при вирусологическом подавлении. Аналогичная разница выявилась при сравнении доли людей с вирусной нагрузкой ниже 50 копий / мл на 48 неделе. 6 На основании этого исследования препарат был лицензирован для использования в ЕС для всех людей, имеющих опыт АРВ.

Порция 800 мг / 100 мг дарунавира / ритонавира также подходит для некоторых опытных людей. Рандомизированное открытое исследование ODIN показало, что эта доза один раз в день столь же эффективна для подавления вирусной нагрузки через 48 недель, как доза 600 мг два раза в день у опытных людей, у которых не было мутаций устойчивости к дарунавиру в начале пробный. Одна доза в день также реже вызывала нарушения липидного обмена. 7

Открытое исследование GRACE показало, что 600/100 мг дарунавира / ритонавира два раза в день плюс оптимизированная фоновая терапия были одинаково эффективны у женщин и мужчин через 48 недель. Было мало различий в побочных эффектах, за исключением того, что женщины несколько чаще сообщали о тошноте. 8

Было вынесено предупреждение о том, что у 0,5% людей, принимающих дарунавир / ритонавир во время его клинической разработки, был диагностирован лекарственный гепатит. См. Раздел « Побочные эффекты » для получения дополнительной информации по этой теме.

Рекомендации

  1. Клотет Б и соавт. Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира на 48 неделе у опытных пациентов с ВИЧ-1 инфекцией в POWER 1 и 2: объединенный анализ подгруппы данных из двух рандомизированных исследований. The Lancet 369: 1169-1178, 2007
  2. Лаззарин А. и соавт. TMC114 обеспечивает длительное подавление вирусной нагрузки у пациентов с опытом лечения: POWER 1 и 2, комбинированный 48-недельный анализ. 16-я Международная конференция по СПИДу, Торонто, реферат TuAb0104, 2006
  3. Ortiz R et al. Эффективность и безопасность дарунавира / ритонавира один раз в день в сравнении с лопинавиром / ритонавиром у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не получавших лечения, на неделе 48. СПИД 22 (12): 1389-1397, 2008
  4. Lennox JL et al. Эффективность и переносимость 3-х щадящих антиретровирусных схем лечения ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для неопытных добровольцев, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное контролируемое исследование эквивалентности. Ann Intern Med 161: 461–471, 2014
  5. Молина Дж. М. и соавт. Долутегравир один раз в день превосходит дарунавир / ритонавир один раз в день у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не получавших лечения: результаты FLAMINGO за 96 недель (ING114915). Int AIDS Soc 17 (3): 6 (аннотация 0153), 2014
  6. Мадруга СП и соавт. Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с таковой лопинавира-ритонавира через 48 недель у опытных ВИЧ-инфицированных пациентов в TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы. Ланцет 370: 49-58, 2007
  7. Кан П. и соавт. Эффективность и безопасность в течение 48 недель приема один раз в день по сравнению с дарунавиром / ритонавиром два раза в день у пациентов с ВИЧ-1-положительным статусом, получавших лечение, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру: испытание ODIN. 17-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезис 57, Сан-Франциско, 2010
  8. Currier J et al. Половые результаты терапии дарунавиром-ритонавиром: исследование в одной группе. Ann Intern Med 153: 349-57, 2010

Принимая Дарунавир

Дарунавир имеет лицензию как в Европейском Союзе, так и в США для использования как у людей, не имеющих лечения, так и у людей, имеющих опыт лечения.

В ноябре 2012 года таблетка на 800 мг была одобрена Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и была одобрена в Европе в январе 2013 года. Эта дозировка одобрена для взрослых, не получавших лечение, и для взрослых, не имеющих резистентности к дарунавиру, принимаемых с 100 мг ритонавира. Это позволяет людям принимать одну таблетку дарунавира один раз в день.

Дарунавир 800 мг также одобрен для применения с дозой кобицистата, повышающей 150 мг. Также доступны таблетки с фиксированной дозой, содержащие дарунавир и кобицистат. См. Резолста для более подробной информации.

Люди, прошедшие курс лечения, должны принимать 600 мг два раза в день с добавлением ритонавира 100 мг. Опытные люди, не имеющие мутаций резистентности к дарунавиру и вирусной нагрузки ниже 100 000 копий / мл, могут принимать дозу 800 мг один раз в день, усиленную кобицистатом.

Дарунавир следует принимать с едой.

В большинстве исследований взаимодействия лекарств с наркотиками использовался повышенный дарунавир дважды в день. До тех пор, пока не будет получено больше данных, следует рассматривать дозирование два раза в день, когда Дарунавир используется с эфавиренц, невирапин и этравирин у людей с опытом лечения. Тем не менее, в сочетании с ралтегравиром и маравироком, дозировка один раз в день является вариантом. Ни лопинавир / ритонавир, ни саквинавир не рекомендуется для применения с дарунавиром из-за значительного снижения концентрации дарунавира в сыворотке, которое происходит при совместном использовании этих препаратов.

Кемерувир (600 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг, 600 мг

Одна таблетка содержит

Дарунавир (аморфный) 400 мг, 600 мг

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, PROSOLV ® EASYtab SP

состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5, краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171).

Для дозировки 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеиназы ингибиторы. Дануравир.

Код АТХ J05AE10

Фармакологические свойства

Фармакокинетические свойства дарунавира, одновременно назначаемого с ритонавиром, прошли оценку на здоровых, взрослых добровольцах и ВИЧ-1 инфицированных пациентах. Воздействие дарунавира было выше на ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чем на здоровых добровольцев. Повышенное воздействие дарунавира на ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами, может объясняться более высокими концентрациями альфа-1 кислого гликопротеина у ВИЧ-1

инфицированных пациентов, что приводит к повышенному связыванию дарунавира с альфа-1 кислым гликопротеином в плазме крови, а, следовательно, и к повышенным концентрациям в плазме крови.

Дарунавир преимущественно метаболизируется CYP3A. Ритонавир ингибируют CYP3A, тем самым повышая концентрации дарунавира в плазме крови.

Дарунавир быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира, в основном достигается в течение 2.5-4.0 часов.

Абсолютная биодоступность при пероральном введении однократной дозы дарунавира в 600 мг в качестве монотерапии составила приблизительно 37% и увеличилась приблизительно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение при системном воздействии дарунавира, когда однократную дозу дарунавира в 600 мг назначали внутрь в комбинации с ритонавиром 100 мг дважды в день. При применении препарата натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира снижается по сравнению с приемом совместно с пищей. Следовательно, препарат Кемерувир таблетки следует принимать с ритонавиром совместно с пищей. Распределение

Дарунавир приблизительно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается в основном с альфа-1 кислым гликопротеином. После внутривенного введения объем распределения дарунавира в виде монотерапии составил 88.1 ± 59.01 (среднее значение ± стандартное отклонение) и увеличился до 131 ± 49.91 (среднее значение ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что дарунавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир в значительной степени метаболизируется печеночной системой CYP и почти исключительно изоферментом CYP3A4. Клиническое исследование 14С-дарунавира на здоровых добровольцах показало, что большая часть радиоактивности в плазме после введения однократной дозы дарунавира с ритонавиром 400/100 мг было обусловлено исходным действующим веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18 — 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, недостаточно данных по пациентам в возрасте старше 65 лет.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с почечной недостаточностью

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Кемерувир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью, n=8) нарушением функции печени были аналогичны таковым параметрами у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были приблизительно выше на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью), соответственно. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет с массой тела 40 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Способ применения и дозы

Лечение следует инициировать медицинским работником, имеющим опыт лечения ВИЧ — инфекции. После того, как лечение препаратом Кемерувир было инициировано, пациентам следует рекомендовать не менять дозировку, лекарственную форму или прекращать лечение без указания врача.

Кемерувир должен всегда приниматься перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Перед началом лечения препаратом Кемерувир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата ритонавир.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее не проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

— В отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций (DRV-RAM)*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥ 100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

— В отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с 100 мг ритонавира два раза в сутки во время еды.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Рекомендации при пропуске дозы

При пропуске приема очередной дозы 800/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир 1 раз в сутки в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

При пропуске приема очередной дозы 600/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир в течение 6 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 6 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данной группе пациентов недостаточно данных, следовательно, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью в данной категории пациентов.

Дарунавир метаболизируется печенью. Корректировка дозы не рекомендуется пациентам с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, тем не менее, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью данным пациентам. Нет доступных фармакокинетических данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. В связи с этим, Кемерувир нельзя использовать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью).

Не требуется корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью.

Кемерувир показан детям в возрасте с 12 лет с массой тела не менее 40 кг.

Пациентов следует проинструктировать о том, что Кемерувир принимают с низкой дозой ритонавира в течение 30 минут после завершения приема пищи. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Побочные действия

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10,000,

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
NewMed.su - все для мамы и малыша
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
Adblock
detector